ESTUDO DE ASSOCIAÇÃO GENÔMICA IDENTIFICA NOVOS FATORES GENÉTICOS DE RISCO PARA A DOENÇA DE ALZHEIMER

Apesar de tratar-se de uma doença complexa, com um forte componente genético, pouco se sabe sobre os fatores de risco relacionados a esta disfunção. Com exceção das raras formas mendelianas, causadas por mutações no gene APP, que codifica a proteína precursora amilóide, e nos genes da presenilina 1 e 2 (PSEN1 e PSEN2), o único fator genético de risco, até então, reconhecido por conferir susceptibilidade à forma clássica da doença, era o gene APOE. Este estudo, além de confirmar a associação entre a DA e o loco APOE, revelou uma nova associação da doença com dois polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs, na sigla em inglês), ou seja, duas formas alternativas – rs11136000 e rs3851179 – localizados, respectivamente, numa região intrônica do gene CLU e na região 5’ do gene PICALM. Além desta importante descoberta, foram identificadas também variantes em outros locos, como o CR1, com uma possível associação com a DA, porém que ainda necessitam comprovação. 

O gene CLU localiza-se no cromossomo 8 e codifica a clusterina, uma glicoproteína multifuncional capaz de interagir com uma ampla gama de moléculas. A super expressão dessa proteína em diversas condições neurodegenerativas, que envolvem injúria e inflamação crônica do cérebro, sinaliza que ela tenha uma função neuroprotetora em resposta ao estresse celular. Na DA, a clusterina está presente nas placas amilóides e nos depósitos cérebro-vasculares. 

O gene PICALM, localizado no cromossomo 11, é amplamente expresso em todos os tecidos, sendo sua maior expressão nos neurônios, particularmente nas sinapses. Estudos indicam seu envolvimento no transporte intracelular de proteínas e lipídios. O conhecimento atual sobre o papel celular das proteínas codificadas por estes dois genes reforça os achados de Harold e colaboradores de que variantes genéticas em CLU e PICALM constituem reais fatores de susceptibilidade para a DA. 

Meta-análises de associação genômica, como a realizada neste estudo, utilizam uma alta tecnologia de genotipagem e fornecem evidências robustas sobre a associação de variantes genéticas de risco com doenças complexas. O diferencial em estudos desta natureza está no elevado número de polimorfismos no DNA que são avaliados, bem como no tamanho das amostras testadas. Nesta pesquisa, foram avaliados 529.205 SNPs, distribuídos pelos 22 autossomos humanos, em pouco mais de 16.000 indivíduos, dos quais 5.964 tinham DA. Outra pesquisa recente de associação genômica, conduzida em 54.000 indivíduos, levou à identificação de 18 locos de susceptibilidade para o diabetes tipo 2. Sem dúvida alguma, a identificação de locos gênicos relacionados a doenças complexas de alta incidência na população é um importante passo na compreensão dos processos biológicos subjacentes a estas desordens e representa uma contribuição científica valiosa que pode resultar em múltiplos desdobramentos.

Por: Márcia Pimentel

Disponível em: http://www.ivdn.ufrj.br/kb_ivdn_v01_00_index.htm

Postado por: Karina Marques